Обратная связь

Форма обратной связи

Регистрация в системе
Или войдите с помощью соцсети:

Victoza®

Наименование: Виктоза

Действующее вещество

  Лираглутид* (Liraglutide*)

АТХ

A10BX07 Лираглутид

Фармакологическая группа

Состав

Раствор для подкожного введения 1 мл
активное вещество:  
лираглутид 6 мг
(1 шприц-ручка (3 мл) содержит 18 мг лираглутида)  
вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат — 1,42 мг; пропиленгликоль — 14 мг; фенол — 5,5 мг; кислота хлористоводородная/натрия гидроксид — q.s.; вода для инъекций — до 1 мл  

Описание лекарственной формы

Бесцветный или почти бесцветный прозрачный раствор.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие - гипогликемическое.

Фармакодинамика

Механизм действия

Лираглутид представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 — эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам 1 раз в сутки.

Профиль длительного действия лираглутида при п/к инъекции обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание лекарства; связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП), за счет чего обеспечивается длительный T1/2 лекарства из плазмы. Воздействие лираглутида осуществляется за счет взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается уровень цАМФ. Под влиянием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. Одновременно лираглутид подавляет излишне высокую глюкозозависимую секрецию глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, во время гипогликемии лираглутид понижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид понижает массу тела и понижает жировую ткань при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии.

Исследования на экспериментальных животных моделях с предиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета. Диагностика in vitro показала, что лираглутид считается мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает образование цитокинов и свободных жирных кислот, индуцирующих смерть бета-клеток (апоптоз). In vivo лираглутид увеличивет биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток на модели диабета у экспериментальных животных. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестает увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы.

Лираглутид обладает длительным 24-часовым действием и делает лучше гликемический контроль путем снижения концентрации глюкозы крови до еды и после еды у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Глюкозозависимая секреция инсулина. При возрастании концентрации глюкозы в крови лираглутид увеличивает секрецию инсулина. При использовании поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозировки лираглутида пациентам с сахарным диабетом типа 2 возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых субъектов (рис. 1).

Рисунок 1.

Функция бета-клеток поджелудочной железы. Лираглутид делает лучше функцию бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток. Фармакодинамические исследования пациентов с сахарным диабетом типа 2 показали восстановление первой фазы секреции инсулина (в/в введение инсулина), улучшение второй фазы секреции инсулина (гипергликемический клэмп-тест) и максимальную секреторную активность инсулина (тест стимуляции аргинином).

В ходе 52-недельной терапии препаратом Виктоза® произошло улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается оценкой гомеостатической модели функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-индекс) и соотношением инсулина к проинсулину.

Секреция глюкагона. Лираглутид, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, понижает концентрацию глюкозы в крови. Лираглутид не подавляет глюкагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы. Кроме того, на фоне лираглутида наблюдается более низкая выработка эндогенной глюкозы.

Опорожнение желудка. Лираглутид вызывает небольшую задержку опорожнения желудка, что приводит к снижению интенсивности поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Масса тела, состав тела и расход энергии. У субъектов с повышенной массой тела, включенных в долгосрочные клинические исследования лираглутида, последний вызывает значительное снижение массы тела. Сканирование при помощи методов компьютерной томографии (КТ) и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) показало, что потеря массы тела произошла в первую очередь из-за потери жировой ткани пациентов. Эти результаты объясняются тем, что во время терапии лираглутидом у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии.

Электрофизиология сердца (ЭФс). Воздействие лираглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Использование лираглутида в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1,8 мг не продуцирует пролонгацию ЭФс.

Клиническая эффективность. 3992 пациента с диабетом типа 2 были рандомизированы в 5 двойных слепых клинических исследованиях по безопасности и эффективности, осуществленных в целях оценки влияния лекарства Виктоза® на гликемический контроль. Терапия препаратом Виктоза® вызывает клинически и статистически значимое улучшение показателя HbA1с, концентрации глюкозы до еды и постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо.

Гликемический контроль. Препарат Виктоза® в виде монотерапии в течение 52 недель вызывает статистически значимое (p<0,0014) и продолжительное снижение показателя HbA1с по сравнению с этим же показателем у пациентов, получающих терапию глимепиридом. При этом отмеченное снижение HbA1с ниже уровня 7% сохраняется в течении 12 мес (рис. 2).

Рисунок 2.

У пациентов с HbA1с выше уровня 9,5% в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2,1% на фоне монотерапии препаратом Виктоза®, в то время как у пациентов, участвующих в комбинированных клинических исследованиях лекарства Виктоза®, средний уровень HbA1с снизился на 1,1–2,5%.

Препарат Виктоза® в течение 26-недельной комбинированной терапии с метформином, лекарствами сульфонилмочевины или метформином и тиазолидиндионом вызывает статистически значимое (р<0,0001) и продолжительное снижение уровня НbА1с по сравнению с таковым у пациентов, получающих плацебо.

У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза® и метформином, добавление инсулина детемир обеспечило бóльшую эффективность по сравнению с терапией препаратом Виктоза® и метформином после 26 недель лечения (снижение уровня HbA1с на 0,52%). Было доказано, что эффективность лекарства Виктоза® в дозе 0,6 мг в комбинации с лекарствами сульфонилмочевины или метформином превосходит плацебо, но в то же время считается более низкой, по сравнению с дозировками 1,2 и 1,8 мг.

Соотношение пациентов, достигших снижения уровня HbA1с. На фоне монотерапии препаратом Виктоза® в течение 52-недельного исследования число пациентов, достигших уровня НbА1с <7%, статистически значимо выросло (р≤0,0007) по сравнению с числом пациентов, получающих глимепирид. На 26-й неделе применения лекарства Виктоза® в сочетании с метформином, лекарствами производных сульфонилмочевины или комбинацией метформина с тиазолидиндионами число пациентов, достигших уровня НbА1с ≤6,5%, статистически значимо выросло (р≤0,0001) по отношению к числу пациентов, которые получали терапию гипогликемическими лекарствами без добавления лекарства Виктоза®.

В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза® и метформином, процентное соотношение пациентов, достигших целевого уровня HbA1с (<7 и ≤6,5%) было существенно выше при терапии инсулин детемир + лираглутид 1,8 мг + метформин, по сравнению с терапией лираглутид 1,8 мг + метформин (р≤0,0001/р=0,0016).

В ходе 26-недельного исследования комбинированного применения лекарства Виктоза® удалось достичь уровня НЬА1с <7% у большего числа пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии, по сравнению с числом пациентов, получавших его в виде монотерапии.

Уровень гликемии до еды. Концентрация глюкозы до еды снизилась на 13–43,5 мг% (0,72–2,42 ммоль/л) на фоне приема лекарства Виктоза® как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя пероральными гипогликемическими средствами. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель лечения.

Постпрандиальный уровень гликемии. Использование лекарства Виктоза® в течение 3 дней приема стандартной пищи помогло понизить концентрацию постпрандиальной глюкозы на 31–49 мг% (1,68–2,71 ммоль/л).

Масса тела. 52-недельная монотерапия препаратом Виктоза® ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела.

В течении всего периода клинического исследования устойчивое снижение массы тела также ассоциировалось с применением лекарства Виктоза® в комбинации с метформином и в сочетании с комбинациями метформина с производными сульфонилмочевины или метформина с тиазолиндионом.

Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза® в комбинации с метформином, также наблюдалось после добавления инсулина детемир.

Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования увеличенный индекс массы тела (ИМТ).

Монотерапия препаратом Виктоза® в течение 52 недель вызвала уменьшение среднего объема талии на 3–3,6 см.

Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза®, независимо от того, испытывали они или нет побочную реакцию в виде тошноты.

Препарат Виктоза® в составе комбинированной терапии с метформином снизил объем подкожно-жировой клетчатки на 13–17%.

Неалкогольный стеатогепатоз. Лираглутид понижает выраженность стеатогепатоза у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Показатели АД. Долгосрочные клинические исследования показали, что препарат Виктоза® понижает показатели сАД в среднем на 2,3–6,7 мм рт.ст. в первые 2 недели лечения. Препарат Виктоза®, воздействуя на АТФ III, понижает частоту появления метаболическою синдрома. Снижение сАД наступало до начала уменьшения массы тела.

Другие клинические данные. В сравнительном исследовании эффективности и безопасности лекарства Виктоза® (в дозах 1,2 и 1,8 мг) и ингибитора ДПП-4 ситаглиптина в дозе 100 мг у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином, после 26 недель лечения доказано лучшее снижение показателя HbA1с при использовании лекарства Виктоза® в обеих дозах по сравнению с ситаглиптином (-1,24, -1,5% по сравнению с -0,9%, р<0,0001). Существенно большее количество пациентов достигает показателя НbА1с ниже 7% при использовании лекарства Виктоза® по сравнению с ситаглиптином (43,7 и 56% по сравнению с 22%, р<0,0001). Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза®, было существенно больше, по сравнению с пациентами, получающими ситаглиптин (-2,9 и -3,4 кг в сравнении с -1 кг, р<0,0001).

По сравнению с пациентами, получающими ситаглиптин, у пациентов, получающих препарат Виктоза® чаще отмечалась тошнота. Но тошнота была преходящей. Частота случаев легкой гипогликемии незначительно отличалась при лечении препаратом Виктоза® и ситаглиптином (0,178 и 0,161 в сравнении с 0,106 случая/пациента в год). Снижение уровня НbА1с и преимущество лекарства Виктоза® по сравнению с ситаглиптином наблюдалось после 26-й недели лечения препаратом Виктоза® (1,2 и 1,8 мг) и подтверждалась после 52-й недели лечения (-1,29 и -1,51% в сравнении с -0,88%, р<0,0001). Через 52 недели применения ситаглиптина пациенты были переведены на препарат Виктоза®, что привело к дополнительному и статистически значимому снижению показателя НbА1с на 78-й неделе лечения (0,24 и 0,45%, 95 С1: от 0,41 до 0,07 и от -0,67 до 0,23), но контрольная группа пациентов не была доступна.

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности лекарства Виктоза® (в дозе 1,8 мг) и эксенатида (в дозе 10 мкг 2 раза в день) у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином и/или производными сульфонилмочевины, после 26 недель применения лекарства Виктоза® отмечено большее снижение показателя HbA1с по сравнению с эксенатидом (-1,12% в сравнении с -0,79%, р<0,0001).

Существенно большее количество пациентов достигает показателя НbА1с ниже 7% на терапии препаратом Виктоза® по сравнению с эксенатидом (54,2% по сравнению с 43,4%, р=0,0015). Обе терапии показали среднюю потерю массы тела приблизительно 3 кг. Количество пациентов, сообщавших о тошноте было ниже в группе пациентов, получающих препарат Виктоза®, по сравнению с эксенатидом. Частота случаев легкой гипогликемии была существенно ниже в группе пациентов, получающих препарат Виктоза®, по сравнению с эксенатидом (1,932 в сравнении с 2,6 случая/пациента в год, р=0,01). Через 26 недель применения эксенатида пациенты были переведены на препарат Виктоза®, что привело к дополнительному снижению показателя HbA1с на 40-й неделе лечения (-0,32%, р<0,0001), 13% пациентов удалось достичь показателя HbA1с ниже 7%.

Терапия препаратом Виктоза® в течение 52 недель улучшила инсулиночувствительность по сравнению с таковой у препаратов сульфонилмочевины, что было выявлено при помощи гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности HOMA-IR.

Фармакокинетика

Абсорбция. Всасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, Tmax в плазме — 8–12 ч после введения дозировки лекарства. Cmax лираглутида в плазме после п/к инъекции в однократной дозе 0,6 мг составляет 9,4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1,8 мг средний показатель его равновесной концентрации в плазме (AUCt/24) достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида (процесс воздействия лекарства) усиливается пропорционально введенной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрипопуляционный коэффициент вариации для AUC составляет 11%. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%.

Распределение. Кажущийся Vd лираглутида в тканях после п/к введения — 11–17 л. Средний Vd лираглутида после в/в введения — 0,07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).

Метаболизм. В течении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозировки меченного радиоактивным изотопом (3H)-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (≤9 и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется подобно крупным белкам, без участия какого-либо специфического органа в роли пути выведения.

Выведение. После введения дозировки (3H)-лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6 и 5% соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся как правило, в течение первых 6–8 дней после введения дозировки лекарства и представляют собой три метаболита. Средний клиренс из организма после п/к введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1,2 л/ч с элиминационным T1/2 — где-то 13 ч.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст: данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов от 18 до 80 лет, свидетельствуют о том, что возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Пол: популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского пола, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Этническая принадлежность: популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у субъектов белой, черной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствует о том, что этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Ожирение: популяционный фармакокинетический анализ данных свидетельствует о том, что ИМТ не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Печеночная недостаточность: фармакокинетические свойства лираглутида исследовались в ходе клинического исследования однократной дозировки лекарства у субъектов с различной степенью печеночной недостаточности. В обследование были включены пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (по классификации Child Pugh тяжесть заболевания 5–6 баллов) и тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Child Pugh тяжесть заболевания >9 баллов). Экспозиция лираглутида в группе пациентов с нарушениями функции печени была не выше, чем таковая в группе здоровых субъектов, что указывает на то, что печеночная недостаточность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.

Почечная недостаточность: фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозировки. В данное обследование были включены субъекты с различной степенью почечной недостаточности: от легкой (оценка Cl креатинина 50–80 мл/мин) до тяжелой (оценка Cl креатинина <30 мл/мин) и субъекты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.

Дети: обследование лекарства Виктоза® у детей не проводилось.

Данные доклинического исследования безопасности

Результаты доклинических токсикологических исследований при введении повторных доз лекарства, в т.ч. генотоксичности, показали, что использование лираглутида не создает угрозы для здоровья людей.

Опухоли С-клеток щитовидной железы крыс и мышей были выявлены в ходе двухлетних испытаний канцерогенности лекарственного лекарства на грызунах и не приводили к летальному исходу. Нетоксическая дозировка (NOAEL) у крыс не установлена. Появление подобных опухолей у обезьян, получавших терапию лираглутидом в течение 20 мес, не отмечалось. Результаты, полученные в ходе испытаний на грызунах, связаны с тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Значимость полученных данных для человека считается низкой, но не может быть полностью исключена. Возникновения каких-либо других новообразований, связанных с проводимой терапией, не отмечалось.

В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта лекарства на фертильность, но отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при лечении самой высокой дозой лекарства. Введение лекарства Виктоза® крысам в середине периода беременности вызвало у них сокращение массы тела самки и роста эмбриона с не изученным до конца эффектом на ребра, а в группе кроликов — отклонения в скелетной структуре. Рост новорожденных особей в группе крыс во время терапии препаратом Виктоза® снизился, и это снижение устойчиво сохранялось в период после окончания грудного вскармливания в группе моделей, получавших высокие дозировки лираглутида. Неизвестно, чем обусловлено такое снижение роста новорожденных особей крыс — снижением потребления ими материнского молока вследствие прямого влияния ГПП-1 либо недостаточным уровнем выработки грудного молока материнскими особями крыс из-за снижения потребления ими калорий.

Показания препарата Виктоза®

Препарат Виктоза® показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне диеты и физических упражнений для достижения гликемического контроля в роли:

- Монотерапии.

- Комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими лекарствами (с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами), у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии.

- Комбинированной терапии с базальным инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза® и метформином.

Противопоказания

повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав лекарства;

беременность и период грудного вскармливания (см. «Использование при беременности и кормлении грудью»);

сахарный диабет типа 1;

диабетический кетоацидоз (см. «Особые указания»);

тяжелые нарушения функции почек;

нарушения функции печени;

сердечная недостаточность III–IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA);

воспалительные заболевания кишечника;

парез желудка (см. «Особые указания»);

возраст младше 18 лет (см. «Способ применения и дозировки»).

С осторожностью: сердечная недостаточность I–II функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA); нарушения функции почек средней степени тяжести; возраст 75 лет и старше (см. «Особые указания», «Способ применения и дозировки»). Опыт применения лекарства у заболевших этих категорий ограничен.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватные данные по применению лекарства Виктоза® у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность лекарства (см. «Фармакокинетика. Данные доклинического исследования безопасности»). Потенциальный риск для людей неизвестен.

Препарат Виктоза® запрещено применять во время беременности, вместо него предлогается проводить лечение инсулином. Если пациентка готовится к беременности либо беременность уже наступила, терапию препаратом Виктоза® нужно срочно прекратить.

Неизвестно, выделяется ли лираглутид с грудным молоком женщин. Исследования на животных показали, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко считается низким. Опыт применения лекарства Виктоза® у кормящих женщин отсутствует. Использование лекарства в период грудного вскармливания противопоказано.

Побочные действия

В ходе клинических исследований наиболее часто сообщалось о побочных эффектах со стороны ЖКТ: тошнота и диарея (зарегистрированы у >10% пациентов); рвота, запор, боли в области живота и диспептические явления (зарегистрированы у ≥1%, однако ≤10% пациентов).

В начале терапии препаратом Виктоза® указанные желудочно-кишечные побочные явления могут развиваться чаще, по мере продолжения лечения реакции зачастую уменьшаются в течение нескольких дней или недель. Побочные реакции в виде головной боли и инфекций верхних дыхательных путей наблюдались относительно часто (1–10% пациентов). Кроме того, вероятно развитие гипогликемических состояний, особенно при использовании лекарства Виктоза® в сочетании с производными сульфонилмочевины (зарегистрированы у >10% пациентов). Тяжелые гипогликемии главным образом развивались на фоне комбинированного приема лекарства Виктоза® с производными сульфонилмочевины.

О серьезных побочных эффектах сообщалось очень редко.

В таблице 1 приведены сведения о побочных эффектах, выявленных в ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований III фазы лекарства Виктоза® и при спонтанных постмаркетинговых сообщениях. Представлены побочные реакции, выявленные в ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований III фазы с частотой развития >5% при условии, что их частота была выше в группе пациентов, получающих препарат Виктоза®, по сравнению с таковой в группе пациентов, получающих препараты сравнения. В таблицу также включены побочные реакции с частотой развития ≥1% при условии, что их частота была в 2 и более раз выше частоты побочных реакций в группах пациентов, получающих терапию лекарствами сравнения.

Частота остальных спонтанных (постмаркетинговых) сообщений была рассчитана исходя из их встречаемости в ходе клинических исследований III фазы.

Все представленные ниже побочные реакции, основанные на данных, полученных в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде, распределены по группам согласно частоте развития в соответствии с MedDRA и системами органов.

Частота развития побочных реакций определена как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 1

Побочные реакции, выявленные в ходе долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы и спонтанных постмаркетинговых сообщений

Органы и системы/побочные реакции Частота развития
III фаза Спонтанные сообщения
Нарушения метаболизма и питания
Гипогликемия часто  
Анорексия часто  
Снижение аппетита часто  
Обезвоживание*   нечасто
Нарушения со стороны ЦНС
Головная боль часто  
Нарушения со стороны ЖКТ
Тошнота очень часто  
Диарея очень часто  
Рвота часто  
Диспепсия часто  
Боли в верхней части живота часто  
Запор часто  
Гастрит часто  
Метеоризм часто  
Вздутие живота часто  
Гастроэзофагеальный рефлюкс часто  
Отрыжка часто  
Панкреатит (включая острый панкреонекроз)   очень редко
Нарушения иммунной системы
Анафилактические реакции   редко
Инфекции и инвазии
Инфекции верхних дыхательных путей часто  
Общие расстройства и реакции в местах введения
Недомогание   нечасто
Реакции в местах введения часто  
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Острая почечная недостаточность*   нечасто
Нарушения функции почек*   нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Крапивница   нечасто
Сыпь   часто
Зуд   нечасто
Нарушения со стороны сердца    
Увеличение ЧСС   часто

N=2501 больной, получающий терапию препаратом Виктоза®

* см. «Особые указания»

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия: большинство эпизодов подтвержденной гипогликемии, зарегистрированных в ходе клинических исследований, были легкими. Во время клинических исследований при использовании лекарства Виктоза® в виде монотерапии не отмечено случаев появления тяжелой гипогликемии. Тяжелая гипогликемия может возникать нечасто и главным образом, наблюдаться при использовании лекарства Виктоза® в комбинации с производными сульфонилмочевины (0,02 случая/пациента в год). При использовании лекарства Виктоза® в сочетании с иными пероральными гипогликемическими лекарствами (не производными сульфонилмочевины) развитие гипогликемии наблюдалось очень редко (0,001 случая/пациента в год).

В ходе терапии лираглутидом в дозе 1,8 мг в сочетании с инсулином детемир и метформином не было отмечено случаев тяжелых гипогликемий. Частота случаев легкой гипогликемии составила 0,228 случая/пациента в год. В группах пациентов, получавших терапию лираглутидом 1,8 мг и метформином, частота случаев легкой гипогликемии составила 0,034 и 0,115 случая/пациента в год соответственно.

Со стороны ЖКТ: в большинстве случаев тошнота носила легкий или умеренный характер, была преходящей и редко приводила к отмене терапии. Процент пациентов с побочными реакциями в виде тошноты (по неделям) в долгосрочном клиническом исследовании приведен на рис. 3.

Рисунок 3.

20,7% пациентов, получавших препарат Виктоза® в комбинации с метформином, перенесли минимум один эпизод тошноты, а 12,6% — по крайней мере один эпизод диареи. При приеме лекарства Виктоза® в комбинации с производными сульфонилмочевины у 9,1% пациентов отмечен минимум один эпизод тошноты и у 7,9% — по крайней мере по одному случаю развития диареи.

В ходе долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований (26 недель или более) частота прекращения лечения пациентов из-за появления побочных эффектов составила 7,8% в группе пациентов, получавших препарат Виктоза®, и 3,4% в группе пациентов, получавших препараты сравнения. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению лечения пациентов, получавших препарат Виктоза®, являлись тошнота (2,8% пациентов) и рвота (1,5%).

У пациентов в возрасте старше 70 лет частота развития побочных реакций со стороны ЖКТ при использовании лекарства Виктоза® может быть выше. При использовании лекарства Виктоза® у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина ≤60–90 мл/мин) частота развития побочных реакций со стороны ЖКТ может быть выше.

Иммуногенность: учитывая способность иммуногенного влияния белковых и пептидных лекарственных препаратов, использование лекарства Виктоза® у пациентов может привести к образованию антител к лираглутиду. Образование антител отмечается в среднем у 8,6% пациентов. Образование антител не приводит к снижению эффективности применения лекарства Виктоза®.

Реакции в месте введения: в ходе долгосрочных (26 недель или более) контролируемых исследований приблизительно у 2% субъектов, получавших препарат Виктоза®, отмечались реакции в месте введения лекарства. Эти реакции носили, в основном, легкий характер.

Панкреатит: сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита (<0,2%) в ходе долгосрочных клинических исследований. Имеются сообщения о случаях развития панкреатита в пострегистрационном периоде.

Частота развития панкреатита не отличается от таковой в данной популяции (пациенты с сахарным диабетом типа 2). Данные, позволяющие подтвердить или опровергнуть причинно-следственную взаимосвязь развития панкреатита с приемом лекарства Виктоза®, отсутствуют.

Со стороны щитовидной железы: общая частота побочных реакций со стороны щитовидной железы во всех промежуточных и долгосрочных клинических исследованиях при использовании лираглутида, плацебо и препаратов сравнения составляет 33,5; 30 и 21,7 случая на 1000 пациенто-лет суммарного воздействия соответственно, а частота развития серьезных побочных реакций — соответственно 5,4; 2,1 и 1,2 случая.

Наиболее частыми побочными эффектами со стороны щитовидной железы были новообразования щитовидной железы, повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови и зоб. Частота этих явлений на 1000 пациенто-лет воздействия составила 6,8, 10,9 и 5,4 случая соответственно у пациентов, получавших лираглутид, по сравнению с 6,4, 10,7 и 2,1 случая у пациентов, получавших плацебо, и 2,4, 6 и 1,8 случая у пациентов, получавших препараты сравнения.

Аллергические реакции: в пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении аллергических реакций, таких как крапивница, сыпь и зуд. В пострегистрационном периоде при приеме лекарства Виктоза® описано несколько случаев анафилактических реакций, сопровождавшихся такими симптомами, как артериальная гипотония, учащенное сердцебиение, одышка, отек.

Увеличение ЧСС. Сообщалось о случаях увеличении ЧСС при использовании лекарства Виктоза®. В долгосрочных клинических исследованиях при использовании лекарства Виктоза® среднее увеличение ЧСС от исходного уровня составило от 2 до 3 уд./мин.

Долгосрочные клинические последствия не были установлены.

Взаимодействие

Оценка взаимодействия ЛС in vitro. Лираглутид показал очень низкую возможность к фармакокинетическому взаимодействию с ЛС, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р450 (CYP), а также связыванием с белками плазмы.

Оценка взаимодействия ЛС in vivo. Небольшая задержка в опорожнении желудка при использовании лираглутида может оказывать воздействие на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов. У нескольких пациентов, получавших лечение препара

Наличие в: 3 Аптеках
Диагностика и лечение в: 5 Мед. Учреждениях